Los biomarcadores

Las pruebas de biomarcadores son una forma de identificar genes, proteínas y otras sustancias que ofrecen información sobre el cáncer.^[1]

Los biomarcadores o marcadores biológicos son esas sustancias presentes en las células (en las tumorales y en las no tumorales) ^[2] que ofrecen información sobre el estado de salud o sobre una enfermedad, como en el caso del cáncer de pulmón. ^[3]

Estos biomarcadores pueden ser genes o el perfil genético de una persona, metabolitos, proteínas o parámetros fisiológicos o anatómicos. ^[3]

¿Para qué son útiles los biomarcadores?

Cuando hay células cancerosas, estas producen un mayor número de estos marcadores biológicos, que pueden estar presentes en la sangre, la orina o la materia fecal, entre otros tejidos o fluidos. Estas sustancias aportan información clave sobre el cáncer. ^{[1] [2]} Además, el cáncer de cada persona tiene un conjunto único de biomarcadores, y algunos de ellos afectan a la forma en que funcionan ciertos tratamientos.

Las pruebas de biomarcadores, por tanto, pueden ayudar a determinar cuál será el mejor tratamiento de cáncer de pulmón para cada persona. Algunos de ellos, como la terapia dirigida o la inmunoterapia, puede que sean más eficaces en personas cuyo cáncer cuente con ciertos biomarcadores. ^[1]

Entre los biomarcadores que se pueden contemplar en una enfermedad como el cáncer están las mutaciones de genes, que son patrones de expresión de un gen en los tumores. Lo que hacen estas mutaciones es provocar que se produzcan proteínas alteradas, que suelen favorecer el crecimiento y la diseminación del tumor. ^[2]

La identificación de estos genes mutados tiene una gran importancia en la clasificación del cáncer de pulmón, el estadio en el que se encuentra, el pronóstico y la elección del tratamiento, ya que existen medicamentos específicos para determinadas mutaciones. ^[2] Por ejemplo, las personas con cáncer que tienen ciertos cambios genéticos en el gen EGFR reciben tratamientos dirigidos a esa mutación. ^[1]

En definitiva, la elección del mejor tratamiento para una persona con cáncer de pulmón dependerá de: ^[4]

• El tipo histológico del tumor.
  
• La edad del paciente.
  
• Su estado funcional o de salud.
  
• Otras enfermedades que pueda tener.
  
• Las preferencias del paciente.
  
• Del perfil molecular del tumor, es decir, de la identificación de biomarcadores.

¿Debo hacerme una prueba de biomarcadores? ^[1]

Lo mejor es que lo comentes con tu médico. Esta prueba suele ser rutinaria para seleccionar el mejor tratamiento para las personas con un diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico.

Los médicos también suelen solicitar pruebas de biomarcadores en casos de cáncer metastásico o avanzado.

¿Cómo se detectan los biomarcadores?

Lo primero es obtener una muestra del tumor para poder analizar las células cancerosas en el laboratorio. Esta muestra se puede obtener por medio de una biopsia del tumor o, en caso de que se vaya a practicar una cirugía como parte del tratamiento, se aprovechará la propia operación para extraer la muestra del tumor. ^[1]

Si no es posible extraer tejido mediante una biopsia al uso, otro método útil es la biopsia líquida: se trata de un análisis de sangre sencillo que puede ayudar a determinar la presencia de algunos de estos biomarcadores. ^[2]

Cabe destacar que no todas las personas con cáncer poseen alteraciones detectables en sangre. Algunas mutaciones pueden no ser detectadas por los análisis, por ello es tan importante la evaluación individual de cada persona. ^[2]

Marcadores tumorales circulantes

Entre los tipos de biomarcadores, encontramos los marcadores tumorales circulantes. Este tipo de biomarcador se encuentra en la sangre, en la orina o en la materia fecal, entre otros fluidos. Son muy útiles para evaluar la respuesta a los tratamientos, por lo que los análisis para su detección se suelen realizar periódicamente. ^[2]

Los más comunes son: ^[2]

• Antígeno carcinoembrionario (CEA). Se encuentra en la superficie de las células. Suele obtenerse mediante un análisis de sangre.
  
  
• CYFRA 21.1. Se detecta mediante análisis de sangre, fluidos orgánicos o de tejidos. Su cantidad es muy baja en cáncer de pulmón de células pequeñas, pero es un indicador de presencia de cáncer de pulmón no microcítico y en el carcinoma de células escamosas.
  
  
• Enolasa neuronal específica (NSE). Esta enzima indica la presencia de cáncer de pulmón de células pequeñas. Este biomarcador puede ayudar a determinar el diagnóstico y también a determinar la respuesta al tratamiento.
  
  
• Antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC). Este biomarcador ayuda a evaluar la respuesta a los tratamientos, el pronóstico y la detección precoz de posibles recaídas.
  
  
• CA-125. Se detecta mediante un análisis de sangre. En el cáncer de pulmón, este biomarcador es indicativo del adenocarcinoma, generalmente en fases avanzadas. Además, ayuda a determinar la eficacia de los tratamientos.
  
  
• Calcitocina. Se detecta mediante análisis de sangre. Ayuda a determinar la respuesta al tratamiento y a detectar si se ha desarrollado una recaída.
  
  
• Microglobulina beta-2. Se obtiene mediante análisis de sangre, orina o líquido cefalorraquídeo. Ayuda a pronosticar cuál será la respuesta del tumor frente a los tratamientos.

Marcadores en tejidos tumorales

Dentro de la clasificación de los biomarcadores, también encontramos los biomarcadores tumorales en tejido/sangre periférica. ^[2] Se recogen a partir de células del propio tumor, presentes en muestras obtenidas de distintas maneras (cirugía, biopsia o citologías). En estos análisis se evalúa el material genético de las células cancerosas obtenidas para identificar mutaciones en los genes. ^[2]

Los biomarcadores más frecuentes son los siguientes:

• Niveles de PD-L1. La prueba para este biomarcador se realiza para averiguar si la inmunoterapia puede ser beneficiosa para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, y se obtiene mediante una biopsia. Si los resultados del análisis muestran que existen niveles elevados de PD-L1, puede que se inicie el tratamiento con inmunoterapia. Si los resultados no muestran esos niveles elevados, la inmunoterapia podría no ser eficaz para la persona. ⁵
  
  
• Mutación de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Se encuentra en, aproximadamente, el 15% de las personas con cáncer de pulmón no microcítico. Esta mutación se suele encontrar más comúnmente en mujeres con adenocarcinoma, no fumadores y/o de raza asiática. ^[2]
  
  El EGFR está presente en todos nosotros. Es una proteína que se encuentra en las células y que transmite una señal hacia el interior de estas para que se dividan. ^[2]
  
  En ocasiones, la proteína EGFR es hiperactiva a causa de una mutación. Esta alteración hace que las señales se transmitan continuamente, haciendo que las células se dividan en exceso, provocando el cáncer. ^[2]
  
  Existen distintos tipos de mutaciones en EGFR, como: ⁶
  

  • Deleciones del exón 19 de EGFR
    
  • Mutación L858R del exón 21 de EGFR
    
  • Mutaciones de inserción en el exón 20 de EGFR

  
  
• Translocación de ALK (quinasa de linfoma anaplásico). Se encuentra en personas con cáncer de pulmón en un 5% de los casos, fundamentalmente está presente en adenocarcinomas y en personas jóvenes y no fumadoras. ^[2]
  
  Sin embargo, se da en aproximadamente el 30% de las personas con cáncer de pulmón diagnosticadas antes de los 40 años, aunque más o menos la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón ALK positivos son diagnosticados antes de los 50. Esta mutación puede darse incluso en la adolescencia. ^[2]
  
  ALK es una proteína que también está presente en las células sanas, como la EGFR. Si el cáncer de pulmón es positivo en ALK, significa que este gen está unido a otro que provoca una señal celular desinhibida que ocasiona el cáncer. ^[2]
  
  Para detectar esta mutación, se suele realizar una prueba llamada FISH (hibridación fluorescente in situ). Para ello, se obtiene una muestra de tejido mediante una biopsia. ^[2]
  
  
• Translocación de ROS-1. Está presente, aproximadamente, en un 1-2% de personas con cáncer de pulmón no microcítico. Las personas con esta alteración suelen ser jóvenes, no fumadoras y/o tener adenocarcinoma. ^[2]

Estos biomarcadores suelen ser excluyentes entre sí, es decir, detectar uno de ellos puede ayudar a descartar los demás. ^[2]

Existen otras mutaciones como: ^[2]

• Mutación de K-RAS. La más frecuente en el cáncer de pulmón no microcítico. Está fuertemente vinculada al tabaquismo, aunque también puede estar presente en personas no fumadoras.
  
  
• Mutación de BRAF. Presente en cáncer de pulmón no microcítico en aproximadamente un 4% de los casos, especialmente en adenocarcinomas en personas fumadoras, pero también en no fumadoras.
  
  
• Translocaciones de RET. Se detectan en el 1-3% de los casos de cáncer de pulmón no microcítico. Se ha encontrado en personas jóvenes no fumadoras con adenocarcinoma.
  
  
• MET. Este marcador suele estar presente en casos de adenocarcinoma o de carcinomas epidermoides.
  
  
• HER-2. Puede encontrarse, especialmente, en casos de adenocarcinoma. Están presentes, sobre todo, en mujeres, en personas no fumadoras, en pacientes con adenocarcinoma y/o de origen asiático.
  
  
• Translocaciones de NRTK. Presente en menos de un 1% de los casos de cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado.

Algunos de los biomarcadores representan un porcentaje muy bajo de los casos de cáncer de pulmón, pero pueden ser igualmente útiles porque son excluyentes de otras mutaciones, como se ha indicado anteriormente. Esto significa que hay mutaciones que son incompatibles entre ellas, por lo que la presencia de una puede ayudar a descartar la existencia de las demás en el resto del tejido tumoral. ^[2]

Actualmente, las guías recomiendan analizar de forma rutinaria a través de la muestra de tumor obtenida las alteraciones en EGFR, ALK, ROS-1 y BRAF. ^[2]